Jawa Pos Radar Lawu - Selama bertahun-tahun, penelitian Alzheimer banyak berputar pada dua nama besar: amyloid-beta dan tau. Keduanya dikenal dapat menumpuk di otak penderita dan menjadi salah satu fokus utama dalam pencarian terapi.
Namun, ada bagian lain yang mulai menarik perhatian ilmuwan: lemak yang menumpuk di dalam sel otak.
Penelitian terbaru mengungkap bahwa varian gen APOE4, salah satu faktor genetik terkuat untuk Alzheimer yang muncul pada usia lanjut, mungkin berperan dalam proses tersebut. Varian ini dapat meningkatkan risiko Alzheimer hingga beberapa kali lipat, dan para ilmuwan kini menemukan petunjuk mengenai bagaimana APOE4 mengganggu kemampuan sel otak dalam mengelola lemak.
Temuan yang diterbitkan dalam Cell Stem Cell menunjukkan bahwa gangguan pada jalur pensinyalan Wnt dapat menyebabkan penumpukan tetesan lemak di sel otak yang disebut oligodendrosit. Pada tikus, memperbaiki gangguan tersebut membantu mengurangi penumpukan lemak dan mengembalikan kemampuan sel untuk membentuk mielin.
Hasil ini belum terbukti berlaku pada manusia. Namun, temuan tersebut membuka kemungkinan bahwa terapi Alzheimer di masa depan mungkin tidak hanya menargetkan amyloid-beta dan tau, tetapi juga masalah metabolisme lemak di otak.
APOE4, Gen yang Membuat Risiko Alzheimer Melonjak
Gen APOE memiliki tugas penting dalam tubuh, termasuk membantu mengangkut lemak di antara sel. Salah satu versinya, APOE4, memiliki fungsi yang kurang efisien dalam menjalankan tugas tersebut.
Menurut penelitian yang dirangkum Live Science, APOE4 dapat meningkatkan risiko Alzheimer onset lambat sekitar tiga hingga 12 kali lipat. Namun, para ilmuwan masih berusaha memahami mengapa satu varian gen dapat memberikan dampak begitu besar pada berbagai jenis sel di otak.
Li-Huei Tsai, ahli saraf dari MIT sekaligus salah satu penulis penelitian, menekankan bahwa efek APOE4 tidak hanya terjadi pada satu jenis sel.
"APOE4 dapat memengaruhi banyak jenis sel yang berbeda," tegasnya. "Dampaknya tidak hanya terjadi pada satu jenis sel."
Pernyataan tersebut penting karena otak terdiri dari berbagai jenis sel yang memiliki fungsi berbeda. Ketika APOE4 mengganggu pengelolaan lemak, dampaknya bisa menyebar ke beberapa sistem sekaligus.
Lemak di Otak Mulai Mendapat Perhatian
Selama ini, amyloid-beta dan tau menjadi pusat perhatian dalam penelitian Alzheimer. Namun, tim Tsai telah mempelajari kemungkinan adanya mekanisme lain selama sekitar satu dekade.
Salah satu petunjuk datang dari astrocytes, sel berbentuk seperti bintang yang membantu menjaga fungsi neuron. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa APOE4 dapat menyebabkan kolesterol menumpuk di dalam astrocytes. Analisis genetik juga mengindikasikan bahwa varian tersebut mungkin mengganggu cara sel memproses lemak.
Masalah serupa kemudian ditemukan pada oligodendrosit.
Sel ini bertugas membuat mielin, yaitu lapisan kaya lemak yang membungkus serabut saraf dan membantu neuron mengirimkan sinyal secara efisien.
Ketika APOE4 menyebabkan kolesterol menumpuk di oligodendrosit, kemampuan sel tersebut untuk membuat mielin ikut terganggu. Dalam percobaan pada tikus, membantu sel membuang kolesterol berlebih membuat produksi mielin membaik dan meningkatkan hasil tes kognitif.
Baca Juga: Bukan Sekadar Turunkan Berat Badan, Latihan Ini Bantu Lansia Pangkas Lemak Tanpa Kehilangan Otot
Peneliti Mencari Tahu Penyebab Penumpukan Lemak
Dalam penelitian terbaru, tim Tsai mencoba menjawab pertanyaan yang lebih mendasar: mengapa APOE4 membuat lemak menumpuk di dalam sel?
Untuk mengetahuinya, peneliti menggunakan sel punca untuk menghasilkan oligodendrosit yang membawa APOE4. Mereka kemudian mengaktifkan atau menonaktifkan gen tertentu untuk melihat perubahan pada pembentukan tetesan lemak.
Hasil penyaringan gen menunjukkan satu sistem yang menonjol, yaitu jalur pensinyalan Wnt.
Jalur ini berperan dalam komunikasi antarsel dan berbagai proses biologis. Salah satu gen penting di dalamnya adalah DKK1, yang berfungsi seperti rem bagi sistem Wnt.
Ketika peneliti menonaktifkan DKK1, jumlah tetesan lemak dalam sel berkurang.
Jalur Wnt Diduga Menjadi Kunci
Temuan laboratorium tersebut kemudian dibandingkan dengan jaringan otak dari donor yang membawa APOE4.
Para peneliti menemukan tanda-tanda bahwa aktivitas Wnt juga rendah pada jaringan tersebut. Menurut Rosie Jackson, ahli biologi sel dari University of Dundee yang tidak terlibat dalam penelitian, temuan ini memperkuat hubungan antara jalur Wnt dengan pembentukan tetesan lemak.
"menunjukkan hubungan yang sangat kuat"
Hubungan tersebut memberikan petunjuk baru mengenai bagaimana APOE4 dapat mengubah metabolisme lemak di otak.
Namun, Wnt bukan satu-satunya bagian dari mekanisme tersebut.
APOE4 Tampaknya Mengganggu Sinyal Wnt
Peneliti kemudian mencari tahu apa yang terjadi di dalam oligodendrosit ketika jalur Wnt terganggu.
Mereka menemukan bahwa APOE4 tampaknya mengurangi persediaan sebuah protein yang diperlukan untuk meneruskan sinyal Wnt. Protein tersebut mengalami pemecahan lebih cepat akibat peningkatan kadar enzim tertentu yang dipengaruhi APOE4.
Dengan kata lain, APOE4 tampaknya mengganggu sistem komunikasi internal sel sehingga proses pengelolaan lemak ikut berubah.
Dalam percobaan pada tikus, peneliti menggunakan obat untuk menghambat enzim yang meningkat tersebut. Hasilnya, aktivitas Wnt kembali mendekati kondisi normal, penumpukan lemak berkurang, dan kemampuan oligodendrosit dalam membentuk mielin membaik.
Bisa Menjadi Arah Terapi Baru
Rosie Jackson menilai temuan tersebut dapat memperluas cara ilmuwan memandang terapi Alzheimer.
"membuka gelombang baru terapi potensial"
Jika penelitian berikutnya berhasil mengonfirmasi mekanisme ini, ilmuwan mungkin dapat mengembangkan pendekatan yang tidak hanya berfokus pada pengurangan amyloid-beta dan tau, tetapi juga membantu sel otak menangani lemak dengan lebih baik.
Jackson mengatakan:
"Saya pikir ini menjadi gagasan yang semakin umum di bidang ini—bahwa kita akan membutuhkan beberapa obat yang menargetkan unsur-unsur berbeda," ujarnya kepada Live Science. "Menargetkan lipid akan menjadi bagian yang sangat penting dari pendekatan tersebut."
Artinya, Alzheimer mungkin membutuhkan pendekatan terapi yang menyerang beberapa mekanisme penyakit sekaligus, bukan hanya satu target biologis.
Namun, Belum Terbukti pada Manusia
Meski hasil penelitian terlihat menjanjikan, ada batasan penting yang tidak boleh dilewatkan.
Eksperimen mengenai mekanisme Wnt dan pengurangan penumpukan lemak dilakukan menggunakan sel serta model tikus. Efek tersebut belum dikonfirmasi dalam uji klinis pada manusia.
Joel Blanchard, ahli saraf dari Icahn School of Medicine at Mount Sinai sekaligus salah satu penulis penelitian, menyebut hasil tersebut sebagai arah yang menjanjikan, tetapi masih ada pertanyaan besar mengenai keamanan dan efektivitasnya pada manusia.
"Sangat menggembirakan bahwa membantu pembersihan dan pergerakan lipid berpotensi menjadi salah satu jalur terapi,"
Namun, ia menekankan bahwa tantangan berikutnya adalah mencari cara untuk melakukan hal tersebut dengan aman dan efektif pada manusia.
Karena itu, temuan ini belum berarti sudah ada obat Alzheimer baru yang dapat digunakan pasien APOE4. Penelitian lanjutan tetap diperlukan untuk mengetahui apakah mekanisme tersebut benar-benar dapat diterjemahkan menjadi pengobatan.
Baca Juga: Sering Dianggap Berbahaya, Lemak Trans dalam Produk Susu Ternyata Punya Cerita Berbeda
APOE4 Mungkin Mengganggu Lebih dari Sekadar Lemak
Menariknya, pengaruh APOE4 terhadap otak tampaknya jauh lebih luas.
Penelitian lain yang dipimpin Blanchard menunjukkan bahwa varian tersebut dapat memengaruhi sel yang mendukung pembuluh darah di otak. APOE4 juga diduga berkontribusi terhadap pembentukan jaringan parut serta penumpukan amyloid-beta.
Selain itu, varian tersebut dapat mengganggu fungsi astrocytes yang berperan seperti sistem pembuangan limbah seluler. Gangguan ini berpotensi membuat protein-protein yang tidak diinginkan semakin menumpuk.
Blanchard menggambarkan perbedaan tersebut sebagai perubahan prioritas metabolisme sel.
Pada sel yang membawa versi APOE lain, energi dapat digunakan untuk memecah protein sekaligus menjalankan fungsi normal. Sementara pada sel yang membawa APOE4, lebih banyak energi justru diarahkan untuk penyimpanan lemak.
Karena itu, memperbaiki masalah penyimpanan lemak mungkin memiliki dampak yang lebih luas daripada sekadar menghilangkan satu gangguan.
Blanchard mengatakan:
"dapat memperbaiki bukan hanya satu hal, melainkan berbagai gangguan yang muncul selama perkembangan penyakit Alzheimer,"
Dari Satu Gen ke Banyak Mekanisme
Penelitian ini memberikan gambaran bahwa APOE4 kemungkinan tidak meningkatkan risiko Alzheimer melalui satu jalur sederhana.
Varian tersebut dapat memengaruhi cara berbagai sel otak mengatur lemak, membentuk mielin, mengelola protein, hingga berinteraksi dengan lingkungan di sekitar pembuluh darah.
Temuan terbaru mengenai Wnt menambahkan satu potongan penting dalam teka-teki tersebut. Jika mekanismenya dapat dipahami lebih lengkap, ilmuwan mungkin bisa menemukan cara untuk membantu sel otak mengatasi penumpukan lemak sebelum kerusakan berkembang lebih jauh.
Untuk sekarang, APOE4 tetap merupakan faktor risiko genetik, bukan kepastian seseorang akan mengalami Alzheimer. Penelitian ini juga belum menunjukkan bahwa menurunkan lemak di otak dapat mencegah atau menyembuhkan Alzheimer pada manusia.
Namun, hasil tersebut memberi arah baru yang menarik: selain mencari cara membersihkan amyloid-beta dan tau, ilmuwan mulai melihat apakah memperbaiki cara sel otak mengelola lemak dapat menjadi bagian dari strategi melawan Alzheimer di masa depan.
(Silva Yudia Azizah, Magang Universitas Negeri Surabaya)
Editor : Tim Content Writer Radar LawuSumber : Live Science